Estudo RIVER - Ensaio Clínico randomizado, fase 2, aberto, de não inferioridade, para explorar a segurança e eficácia de Rivaroxabana em comparação com antagonista da vitamina K em pacientes com fibrilação atrial e prótese de válvula mitral biológica

Os objetivos específicos serão classificados como de segurança e eficácia:
• Segurança: Realizar um estudo de fase 2, avaliando uma dose de 20 mg/dia de Rivaroxabana comparada com varfarina durante um período de tratamento de 12 meses em indivíduos selecionados com fibrilação/flutter atrial e bioprótese de válvula mitral para segurança (sangramentos maiores);
• Eficácia: Explorar a eficácia de Rivaroxabana em doses toleráveis, incluindo vigilância estrita para potenciais complicações tromboembólicas, como AVC, embolia sistêmica não envolvendo o SNC, trombose valvar, assim como eventos clínicos relevantes em um ano de estudo.

A doença cardíaca valvar afeta mais de 100 milhões de pessoas em todo o mundo e representa um problema crescente por causa da alta incidência de doença cardíaca reumática em países em desenvolvimento e da crescente carga de doença valvar degenerativa na população de idosos em países de alta e média renda. No Brasil, a doença valvar cardíaca representa uma das principais causas de hospitalização devido a problemas cardíacos. Da mesma forma que ocorre em vários países de baixa ou média renda, a maioria dos casos (aproximadamente 70%) está relacionada com febre reumática. Estudos de base populacional sugerem uma prevalência de cardite reumática de 1 a 7/1.000 entre crianças em idade escolar. Insuficiência mitral e estenose representam o tipo de doença valvar mais comum causada por febre reumática no país. A substituição da válvula nativa afetada por uma válvula protética continua sendo o único tratamento definitivo para muitos pacientes com doença cardíaca valvar. Mais de 4 milhões de pessoas no mundo já receberam uma válvula cardíaca protética, e estima-se que 300.000 válvulas sejam implantadas a cada ano.
As válvulas cardíacas protéticas melhoram a sobrevida e a qualidade de vida dos pacientes com doença valvar cardíaca grave, mas estão associadas a risco aumentado de eventos trombóticos, principalmente em pacientes com fibrilação atrial. Por essa razão, uso de anticoagulantes orais pelo resto da vida é indicado a pacientes com válvulas protéticas mecânicas e pacientes com válvulas biológicas se eles tiverem fibrilação atrial. Atualmente a anticoagulação é realizada pela Varfarina, de forma segura quando usada em uma INR alvo de 2,0-3,0 em pacientes com válvulas biológicas, entretanto possui alguns efeitos de interação droga-droga e droga-alimento e necessita de monitoramento frequente. O Rivaroxabana é um inibidor oral direto do fator Xa em desenvolvimento avançado para prevenção e tratamento de doenças tromboembólicas.
Há uma necessidade para anticoagulantes orais novos que podem ter menos interações droga-droga e alimento-droga, que não exijam monitoramento e que potencialmente tenham um perfil de segurança e/ou eficácia melhor. Devido a um efeito anticoagulante mais consistente, que seja menos influenciado pela ingestão de alimento ou droga concomitante, o Rivaroxabana tem o potencial de ser pelo menos tão eficaz e seguro quanto a Varfarina quando usado conforme recomendado nas diretrizes atuais. Os dados disponíveis de ensaios clínicos e pré-clínicos apoiam a avaliação do Rivaroxabana em pacientes com válvulas mitrais biológicas, e há potencial para que essa medicação seja uma alternativa para o uso de antagonistas de vitamina K nessa população de pacientes.

Delineamento
Ensaio clínico randomizado, fase 2, aberto, de não inferioridade, para explorar a segurança e eficácia de Rivaroxabana em comparação com antagonista da vitamina K em pacientes com fibrilação/flutter atrial e prótese de válvula mitral biológica.
População e amostra
Dada a natureza exploratória deste julgamento nenhum cálculo formal de tamanho da amostra foi realizado nas primeiras versões do protocolo. No entanto, entende-se que desfechos alternativos são indicados para casos como esse, (Zhao, L., et al. (2016) sugere como a estatística denominada “Tempo de sobreviência restrito médio (RMST - Restricted Mean Survival Time)”. A diferença entre os grupos para essa estatística reflete quantos dias de vida médio que o tratamento prolonga (ou reduz). Assim, estima-se que amostra de 1.000 pacientes prevista para o estudo tem aproximadamente 80% de poder para testar não inferioridade do RMST entre os braços Rivaroxabana e Varfarina, a partir de uma taxa de evento primário de 16% em um ano para o braço Varfarina, hazard ratio de 0,79 a favor do braço Rivaroxabana, nível de significância de 2,5% unicaudal, limite de não inferioridade de 8 dias. (Uno et al., 2015)
As estimativas do poder do teste foram realizadas por meio de simulações, nas quais cada valor de poder foi estimado a partir de 1.000 simulações de estudos de tamanhos iguais ao previsto, taxas de eventos do braço Varfarina variando de 10% a 16% em um ano, efeito para o desfecho primário considerando riscos proporcionais com hazard ratio variando de 0,78 a 0,82, para três limites de não inferioridade (7,8 e 9 dias). Caso as taxas de eventos e efeitos apresentados no estudo sigam as apresentados no estudo utilizado como referência, 14,5% para o braço Varfarina, com HR de 0,79, então o estudo possuirá cerca de 80% de poder para a taxa de não inferioridade de 8 dias se atingir a amostra prevista de 1.000 pacientes

Mês 2018/1 2018/2 2019/1 2019/2 2020/1 2020/2
ENTREGA 1 – Coordenação do projeto
1.1 Gestão do projeto C C C C C C
1.2 Reuniões trimestrais com técnicos do MS A A A A F F
1.3 Reuniões anuais com Comitê Diretivo C C C C C C
ENTREGA 2 – Aprovação de centros
2.1 Gerenciamentos de submissão de emendas do protocolo C C C C C
2.2 Submissões e Notificações aplicáveis ao CEP C C C C C
2.3 Submissões relatório parcial e final ao CEP C C C
ENTREGA 3 – Gerenciamento de centros (recrutamento de pacientes)
3.1 Desenvolver e adquirir materiais C C C F F F
3.2 Encontro de investigadores A A F F
3.3 Treinamento dos centros A A F F F
3.4 Monitoria dos centros C M3.5 C F F
3.5 Estimular os centros A F F F
ENTREGA 4 - Gerenciamento de centros (seguimento de pacientes)
4.1 Pagamento aos investigadores C C C C F F
4.2 Monitoria C C C
4.3 Estímulo aos centros (seguimento) C C C C F F
4.4 Acompanhamento das realizações das visitas de seguimento C C C C C
4.5 Logística de medicamentos C C C C C
ENTREGA 5 – Gerenciamento e análise dados
5.1 Elaboração CRF eletrônico (finalizado no triênio anterior)
5.2 Manutenção Sistema (randomização e CRF eletrônico) C C C C C C
5.3 Envio de relatórios de queries e formulários não preenchidos M5.3 M5.3 M5.3 M5.3 M5.3
ENTREGA 6 – Submissão dos resultados
6.1 Submissão dos resultados

Executive Committee
Otávio Berwanger (Chair), Hélio Penna Guimarães; Ricardo Pavanello

Steering Committee
Otávio Berwanger (Chair), Hélio Penna Guimarães; Ricardo Pavanello, Roney O. Sampaio, Pedro Gabriel
Melo de Barros e Silva, Renato D. Lopes, Carlos C. Magalhães, John H. Alexander, Flávio Tarasoutchi,
Alexandre B. Cavalcanti

Clinical Events Classification (CEC) Committee
Renato D. Lopes (Chair); CEC medical leader: Pedro G. M. B. Silva; CEC Medical Reviewers: Andre
Zimerman; Fernando Zampieri; José Amalth; M. Julia Machline-Carrion; Remo Holanda Furtado; Roger
Oliveira; Thiago Macêdo; CEC coordinator: Flavia Cristina Soares Kojima.

Data Safety Monitoring Board (DSMB)
José C. Nicolau (Chair); Marcelo Franken; Athos Damiani (independente statistician)

HCOR Research Institute
Alexandre Biasi Cavalcanti; Beatriz Gonzales Pacheco da Silva; Bruna dos Santos Sampaio; Flávia Cristina
Soares Kojima; Eliana Vieira Santucci; Denise de Moraes Paisani; Helio Penna Guimarães; Juliana
Rodrigues Yamashita dos Santos; Lucas Petri Damiani; Nanci Valeis; Pedro Gabriel Melo de Barros e
Silva; Renato Hideo Nakagawa Santos; Viviane Bezerra Campos.

SOCESP
Joao F. M. Ferreira, Jose F. K. Saraiva, Francisco H. Fonseca, Ibraim M. Pinto, Carlos C. Magalhães,
Ricardo Pavanello, Otavio Berwanger.