Ensaio clínico randomizado comparando cateter nasal de alto fluxo versus ventilação mecânica não invasiva com pressão positiva na insuficiência respiratória aguda (RENOVATE)

A ventilação mecânica não-invasiva, em uma parcela significativa dos casos, é uma alternativa à ventilação mecânica invasiva (VMI) para oferecer suporte respiratório a pacientes com Insuficiência Respiratória Aguda (IRpA), prevenindo assim que o paciente seja entubado [1-6]. A VMI garantida mediante a intubação traqueal, pode salvar vidas mas está associada a aumento do risco de desenvolver complicações tais como: pneumonia associada a ventilação mecânica, sequelas neurocognitivas associadas à necessidade de sedação profunda, aumento do tempo de internação hospitalar e na UTI e lesão induzida pela ventilação mecânica (VILI) [9-13]. O suporte não-invasivo, que é uma alternativa à VMI, pode ser dado por ventilação mecânica não-invasiva com pressão positiva (VNIPP) ou cateter nasal com oxigênio de alto fluxo (CNAF). Há evidência de que a VNIPP reduz taxas de intubação traqueal em pacientes com IRpA secundária à edema agudo de pulmão, exacerbação de DPOC e no desmame da VMI [1-6]. No entanto a VNIPP pode ser acompanhada de alguns problemas como lesões dermatológicas de pressão da máscara na face, distensão gástrica, risco de broncoaspiração em caso de vômitos, dificuldade de manejo de secreções, impossibilidade de uso da via oral para ingesta ou medicações e desconforto (claustrofobia, impossibilidade de falar) [13]; Sabe-se que o CNAF oferece mais conforto ao paciente já que o permite continuar falando, ingerindo por via oral e não causa lesões de pressão na face, no entanto sua eficácia em relação à VNIPP não está estabelecida [14-16]. Investigar se o CNAF é uma opção alternativa não-inferior à VNIPP é de fundamental relevância uma vez que essa tecnologia tem sido incorporada progressivamente no arsenal terapêutico do tratamento da IRpA.

Contribuições esperadas para o SUS

As contribuições do estudo RENOVATE são imediatas ao SUS sejam quais forem seus resultados: Caso a hipótese de que o CNAF é tão eficaz quanto ou mais eficaz que a VNIPP, o CNAF poderá ser uma tecnologia aditiva importante no manejo de pacientes com IRpA, aumentando conforto à medida que reduz complicações da VNIPP. Caso o CNAF se mostre inferior à VNIPP, também esse resultado tem impacto direto no SUS pois não subsidiará gastos com aquisição dessa tecnologia para o arsenal de tratamento da IRpA hipoxêmica no SUS.

Metodologias a serem utilizadas

O RENOVATE é um ensaio clínico multicêntrico randomizado, adaptativo, de não inferioridade do CNAF comparado à VNIPP. Desenho adaptativo se difere do desenho tradicional porque usa-se dados que vão se acumulando durante a fase de recrutamento para modificar certos aspectos do estudo. A proposta é dar maior flexibilidade ao investigador de identificar o tratamento com melhor benefício clínico de acordo com a progressão do estudo e usar esta informação para tratar os novos participantes do estudo sem comprometer a validade científica e integridade do ensaio clínico. Isso foi reconhecido recentemente (2016) pelo Congresso dos Estados Unidos da América (EUA) promulgando o “21st Century Cures Act” o qual instrui o principal órgão regulatório de medicamentos dos EUA, a Food and Drug Administration (FDA), em atualizar a sua orientação e aceitação para patrocinadores de estudos em drogas e produtos biológicos a fim de utilizar estudos adaptativos classificando-os como métodos novos e modernos.

Estudo Adaptativo, detalhes técnicos: O nosso estudo é adaptativo porque teremos duas fases com análises interinas cegas que darão bases ao Comitê de Segurança e Monitoramento de Dados (DSMC) para decisão da melhor forma de continuidade e finalização do estudo: a primeira fase onde contamos com três grupos de tratamento cujo resultado da análise interina determinará um grupo a ser excluído baseado no pior desempenho de acordo com critérios de eficácia e segurança pré-determinados e uma segunda fase cuja análise baseada no poder estatístico condicional do estudo determinará a possibilidade de mudar a hipótese de não-inferioridade para superioridade com possível necessidade de aumento do tamanho da amostra. Serão incluídos pacientes internados em UTI e nos setores de Emergência com insuficiência respiratória aguda com necessidade de suporte respiratório.

Randomização: Estes pacientes serão randomizados através de uma lista gerada eletronicamente utilizando software apropriado. A randomização será realizada em blocos (blocos de 6 e 8 pacientes) estratificada por centro.

O sigilo da lista de randomização será mantido até o sistema de randomização automática, online, operacional, disponível 24 horas por dia, desenvolvido por equipe de programadores e pesquisadores do Instituto de Pesquisa do Hospital do Coração (IP-HCor).

O grupo no qual o paciente será alocado somente será divulgado após cadastro das informações no sistema eletrônico, o que impede que o investigador e a equipe assistente prevejam em qual dos grupos de tratamento o participante será distribuído. Para incluir o participante no estudo, basta que o investigador acesse o website do IP-HCor e preencha uma ficha clínica simples.

Critérios de Inclusão: Para serem randomizados, os participantes deverão preencher todos os critérios de inclusão a seguir:

Idade igual ou superior a 18 anos admitidos na UTI ou departamento de emergência

Frequência respiratória > 25 respirações por minuto

Razão entre a Pressão parcial de Oxigênio (PaO2) dividida pela Fração inspirada de Oxigênio (FiO2) ≤ 300 mmHg.

pCO2 < 45 mmHg

Critérios de Exclusão: qualquer um dos abaixo listados:

história de insuficiência respiratória crônica

exacerbação de asma

instabilidade hemodinâmica definida por pressão arterial sistólica inferior a 90mmHg ou pressão arterial média inferior a 65 mmHg e uso de vasopressores

Escala de Coma de Glasgow menor ou igual a 12

Contra-indicação para ventilação mecânica não-invasiva

Indicação de Intubação traqueal de urgência de acordo com o médico do paciente

Paciente em cuidados paliativos

Recusa em participar do estudo

Tamanho amostral: O tamanho da amostra final calculada é de 1188 pacientes. Serão 3 grupos de intervenção detalhados abaixo, sendo que um deles será descontinuado, mediante uma análise interina, após a inclusão de 120 pacientes em cada grupo. Os outros 2 grupos que seguirem até o fim do estudo recrutarão cada grupo: 538 pacientes. Para calcular esta amostra consideramos o risco de intubação no grupo controle de 50% a partir de dados da literatura, uma margem de não inferioridade do CNAF comparado à VNIPP de 10% de aumento absoluto do risco, nível de significância bilateral de 5% e poder de 90% de declarar não inferioridade. A lei de O’Brien-Fleming de gasta de função de erro alfa será utilizada para realizar as análises sequenciais de grupo (2 interinas e 1 final).

Intervenção: Os pacientes elegíveis receberão suporte respiratório de três formas:

CNAF isolado

VNIPP intercalada com períodos de CNAF

VNIPP de forma contínua

No grupo com CNAF, o fluxo de oxigênio será oferecido através de cateter nasal com fluxo de até 60 L/min, FiO2 100% ao iniciar a intervenção, com titulação desse parâmetro até mantermos uma SaO2 ≥ 90%. No grupo VNIPP contínua, o suporte respiratório será oferecido através de máscara acoplada à face do paciente interligada a um ventilador mecânico por 24 horas no primeiro dia seguido de sessões subsequentes de duração de 4 horas com oxigênio suplementar de baixo fluxo ofertado entre essas sessões. Pressão inspiratória e expiratória serão ajustadas de acordo com o conforto e oxigenação do paciente. O grupo de VNIPP intercalada com CNAF terá sessões mais curtas de tratamento com VNIPP com duração de 2 a 4 horas intercaladas com CNAF. As intervenções serão aplicadas até a resolução da insuficiência respiratória ou falência terapêutica e necessidade de intubação ou progressão do cateter nasal de alto fluxo para ventilação mecânica não-invasiva com pressão positiva.

O desfecho primário é:

Taxa de intubação traqueal

Os desfechos secundários são:

Dias livres de ventilação mecânica invasiva em 28 dias

Mortalidade em 90 dias

Tempo de internação na UTI

Tempo de internação hospitalar

Será considerado falha de tratamento em qualquer um dos grupos, com indicação de intubação, a presença de um dos critérios abaixo:

Não melhora da hipoxemia com manutenção da relação PaO2/FiO2 < 175 mm Hg após 1 hora de tratamento

Persistência de fadiga muscular com uso de musculatura acessória, movimento paradoxal de abdome e tiragem intercostal

Parada respiratória ou cardíaca

Persistência de tosse ineficaz com incapacidade de remover secreções

Instabilidade hemodinâmica importante sem resposta a fluidos ou drogas vasoativas

Acidose respiratória com pH arterial inferior a 7,20

Necessidade de uso de VNIPP naqueles pacientes do grupo CNAF

Cronograma das Entregas, Atividades e Marcos

ENTREGA 1 – Coordenação do Projeto

1.1 Gestão do projeto
Execução: C | C | C

1.2 Reuniões Trimestrais com técnicos do MS
Execução: C | C | A

1.3 Reuniões anuais com Comitê Diretivo
Execução: C | C | C

ENTREGA 2 – Aprovação de Centros

2.1 Gerenciamento e submissão do protocolo
Execução: C | C | C

2.2 Gerenciamento de emenda do protocolo e envios de relatórios
Execução: A | C | C

ENTREGA 3 – Gerenciamento de Centros (recrutamento de pacientes)

3.1 Desenvolver e Adquirir materiais
Execução: A | C | C

3.2 Treinamento dos Centros
Execução: A | A | C

3.3 Estimular os Centros
Execução: A | A | C

ENTREGA 4 – Gerenciamento de Centros (seguimento de pacientes)

4.1 Pagamento aos investigadores
Execução: A | A | C

4.2 Monitoria
Execução: A | A | A

4.3 Estímulo aos centros (seguimento)
Execução: A | A | C

4.4 Acompanhamento das realizações das visitas de seguimento
Execução: A | A | C

4.5 Logística de Medicamentos (dispositivos)
Execução: A | A | A

ENTREGA 5 – Gerenciamento e análise de dados

5.1 Manutenção Sistema (randomização e CRF eletrônico)
Execução: A | C | C

5.2 Envio de relatórios de queries e formulários não preenchidos
Execução: A | A | C

5.3 Análise de resultados
Execução: A | A

ENTREGA 6 – Submissão dos resultados

6.1 Submissão dos resultados
Execução: A

Legenda:
C: Conforme prazo planejado
A: Atrasado
F: Finalizado

Israel Silva Maia, Leticia Kawano-Dourado, Rodrigo Magalhães Gurgel, Rafael Marques Soares, Karina Leal Negrelli, Lucas Martins de Lima, Denise de Moraes Paisani, Nanci Valeis, Eliana Vieira Santucci, Lucas Petri Damiani, Lígia Nasi Laranjeira, Alexandre Biasi, Bernardete Weber

Pesquisadores responsáveis nos centros de pesquisa
Lúcio Couto de Oliveira Junior, Juliana Carvalho Ferreira, Neymar Elias de Oliveira, Louis Nakayama Ohe, Rodrigo Santos Biondi, Glauco Adrieno Westphal, Felipe Dal Pizzol, Thales Aníbal Leite Barros Agostinho, Airton Leonardo de Oliveira Manoel, Cintia Magalhães Carvalho Grion, Leonardo Bugarin de Andrade Neumamm, Fábio Fernandes Cardoso, Emerson Boschi da Silva, Sérgio Yamada, Lúcio Roberto Requião Moura, Jacques Gabriel Alvares Horta, Conrado Roberto Hoffmann Filho, Fabiano Francio, Marlus Muri Thompson, Michele Maria Gonçalves de Godoy, Michelle Teresa Souza