IMPACTO MR: Clínico - Avaliar o impacto clínico da aquisição de microrganismos resistentes (MR): impacto das infecções por microrganismos resistentes a antimicrobianos em pacientes internados em Unidades de Terapia Intensiva adulto no Brasil - Plataforma de Projetos de Apoio ao Plano de Ação Nacional de Prevenção e Controle da Resistência aos Antimicrobianos (Eixo II)

A Organização Mundial da Saúde (OMS) reconhece a crise produzida por MR e propôs o “Plano de Ação Global sobre Resistência Antimicrobiana da Organização Mundial da Saúde” em 2015. O plano de ação propõe uma abordagem “one health” efetiva, ou seja, uma abordagem que envolva a coordenação de numerosos setores e atores internacionais incluindo medicina humana e veterinária, agricultura, finanças, ambiente e consumidores. Cinco objetivos principais são listados:

Aumentar o reconhecimento e o entendimento de resistência antimicrobiana por meio de comunicação efetiva, educação e treinamento;

Fortalecer o conhecimento e a base de evidências por meio de vigilância e pesquisas;

Reduzir a incidência de infecções por meio de condições sanitárias, higiene e medidas de prevenção de infecções efetivas;

Otimizar o uso de antimicrobianos na saúde humana e animal;

Desenvolver um case econômico para investimentos sustentáveis que levem em conta as necessidades de todos os países, e aumentando dessa forma os investimentos em novas drogas, testes diagnósticos, vacinas e outras intervenções.

Entre outras medidas, o Plano de Ação da OMS demanda que cada país desenvolva seu próprio plano nacional para combater os MR. Paralelamente ao desenvolvimento do plano, em 2016, os países membros solicitaram à OMS que criassem uma lista de prioridades de bactérias resistentes a antibióticos para apoiar a pesquisa e o desenvolvimento de medicamentos eficazes.

Foram identificadas 20 espécies bacterianas com 25 padrões de resistência adquirida e dez critérios para avaliar a prioridade foram selecionados: mortalidade, impacto para o sistema de saúde, impacto para a comunidade, prevalência de resistência, tendência de resistência nos últimos 10 anos, transmissibilidade, prevenção no ambiente comunitário, prevenção no ambiente hospitalar, tratabilidade e pipeline [probabilidade de desenvolvimento futuro (5 – 7 anos) de novos antibióticos]. Uma lista de prioridades foi determinada em três níveis (crítico, alta e média prioridade), usando o percentil 33 do escore total das bactérias como o ponto de corte.

Contribuições esperadas para o SUS
Nossos resultados ajudarão na elaboração do componente do setor de saúde do Plano de Ação Nacional de Prevenção e Controle da Resistência aos Antimicrobianos do Brasil em conformidade com o Plano proposto pela OMS. Importante destacar que a epidemiologia dos MR difere entre os países, dessa forma uma avaliação nacional é útil para determinar o impacto clínico (i.e. mortalidade, tempo de internação hospitalar) e as prioridades dessas infecções em âmbito nacional. Isso permitirá o uso eficaz de recursos finitos para melhorar as decisões e ações de saúde pública com dados nacionais específicos.

Por se tratar de um problema de saúde pública e dada a complexidade e abrangência desta questão, tanto a OMS quanto o Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos Estados Unidos (United States Centers for Disease Control and Prevention – USCDC) divulgaram relatórios detalhados sobre ameaças de infecção por MR. Além disso, esses dados são essenciais e necessários para os gestores públicos conforme recomendado pela Organização Mundial da Saúde em seu Plano de Ação Global sobre Resistência Antimicrobiana. Esta necessidade é especificamente reiterada na atividade 2.5.1.4 do Plano Nacional para a Prevenção e o Controle da Resistência Microbiana nos Serviços de Saúde da ANVISA.

Adicionalmente, os benefícios para os pacientes incluídos nos dois anos do estudo serão indiretos. Por outro lado, os maiores benefícios esperados se darão no médio e longo prazo. Como o tópico da emergência de resistência bacteriana representa uma ameaça maior, o impacto do presente estudo é mais amplo e abrange toda a sociedade. Outros ganhos indiretos poderão ocorrer, em benefício dos hospitais/UTIs selecionadas, a partir do contato destes com especialistas da área que participarão dos comitês do estudo.

Particularmente, quanto aos custos, o benefício potencial deve ir além daquele restrito ao escopo da descrição de custos hospitalares diretos e indiretos (ou do custo atribuível) às infecções por MR. Inicialmente, os dados de custos, na medida em que se tornarem disponíveis nas instituições selecionadas, poderão compor análises de custo-efetividade em estudos futuros de incorporação de novas tecnologias para o enfrentamento da questão. Adicionalmente, a interação entre os gestores locais de custos e especialistas (que comporão o time de custos do estudo) poderá trazer melhorias. Acredita-se que uma construção local (aprimoramento ou ampliação do sistema de custeio) seja necessária e esta, por si só, também pode representar um legado para as instituições selecionadas.

Estudos de Intervenção
Essa plataforma servirá de base para condução de projetos futuros de pesquisa integrados à prática clínica que testarão estratégias para controle de infecções por MR. Esses estudos terão ou terão protocolos e orçamentos específicos que são independentes desta proposta. Os protocolos desses projetos (i.e. SANEANTES) foram ou serão encaminhados separadamente para avaliação dos comitês de ética em pesquisa e dos diversos órgãos do Ministério da Saúde interessados.

O IMPACTO MR é uma plataforma de pesquisas que inicia como um estudo observacional prospectivo e colaborativo com coleta de dados clínicos, microbiológicos e de custos de pacientes internados em UTI adulto brasileiras. Serão coletados dados de todos os pacientes adultos admitidos nas UTIs dos 50 hospitais selecionados para a plataforma. Esses dados serão extraídos dos registros de saúde (i.e. prontuários, exames de imagem e laboratório). Esses dados incluem informações sobre a função orgânica, características demográficas, diagnósticos, risco previsto de morte intra-hospitalar (utilizando o SAPS 3), uso de antimicrobianos e estado vital na alta hospitalar. Todos os dados clínicos dos pacientes serão anônimos e registrados na plataforma do estudo. Também coletaremos dados para caracterizar os hospitais (e as UTIs), laboratório de microbiologia e CCIH.

O HCor, além da coordenação central, será responsável pelas atividades regulatórias (por exemplo, submissão aos Comitês de Ética em Pesquisa e contratos), gerenciamento de centros (por exemplo, visitas de treinamento, acompanhamento da taxa de inclusão de pacientes, apoio técnico aos centros) das UTIs de 10 hospitais, para garantir o desempenho das instituições, conforme estabelecido em protocolo. Adicionalmente, as atividades de gerenciamento de dados, que envolvem controle contínuo da qualidade dos dados (com relação à completude e presença de inconsistências), inseridos pelos 50 hospitais participantes, fica sob responsabilidade do HCor.

Em conjunto com os demais hospitais coordenadores, o HCor também será responsável pela: Avaliação e seleção de potenciais UTIs dos hospitais participantes junto a ANVISA e ao Ministério da Saúde;

Implantar base de dados unificada;

Coletar/capturar dados das UTIs dos 50 hospitais;

Realizar análises com informações da base de dados, para avaliação do impacto clínico (i.e. mortalidade) da aquisição (colonização ou infecção) de MR no paciente grave

Participantes
Critérios de elegibilidade dos pacientes

Todos os pacientes internados em UTI nos hospitais selecionados durante o período do estudo, iniciando no primeiro trimestre de 2019.

Critérios de exclusão dos pacientes
Não estão previstos critérios de exclusão.

Critérios de elegibilidade dos hospitais
a) Hospitais públicos ou privados (seguindo a proporção de 70% de hospitais públicos);
b) Possuir CCIH constituída, conforme a Portaria 2616/98;
c) Possuir Programa de Controle de Prevenção de IRAS, conforme a Lei 9431/97 e a Portaria 2616/98;
d) Notificar mensalmente os dados de IRAS e MR ao Sistema Nacional de Vigilância Epidemiológica das IRAS, conforme definido pela ANVISA e Coordenações Estaduais de Controle de Infecção;
e) Possuir unidade de terapia intensiva com pelo menos 10 leitos;
f) Ter acesso a diagnóstico microbiológico (laboratório próprio ou terceirizado);
g) Utilizar ou estar disposto a utilizar um dos critérios de interpretação dos Testes de Sensibilidade a Antimicrobianos: BRCAST/EUCAST ou CLSI.

Dados a serem coletados

Dados de pacientes (Detalhes no Anexo A):

Dados demográficos: sexo, idade, peso, altura, CEP;

Dados basais (na admissão à UTI):

Comorbidades;

Datas de admissão no hospital e UTI;

Procedência antes da UTI (domicílio; instituição de longa permanência; UPA; enfermaria; outro hospital);

Variáveis do escore SAPS 3 e de disfunções orgânicas (escore SOFA);

Dados sobre infecção na admissão à UTI; uso prévio de antibióticos;

Informações de internações e procedimentos diagnósticos e terapêuticos anteriores, uso de ATB nos últimos 30 dias antes da internação em UTI, nome do antibiótico, infecção prévia, etc.

Dados diários na UTI:

Antibióticos;

Desenvolvimento de IRAS (pneumonia associada à ventilação mecânica, infecção primária de corrente sanguínea associada a cateter, infecção do trato urinário associada a cateter vesical de demora) e sepse adquirida na UTI; utilizaremos as definições de IRAS da ANVISA (Tabela 2 e Anexo C).

Uso de cateter venoso central, ventilação mecânica e sonda vesical de demora.

Dados microbiológicos: amostras biológicas (culturas) clínicas de rotina; culturas de vigilância (swabs de vigilância).

Amostras microbiológicas clínicas de rotina: registraremos resultados de todas as amostras microbiológicas solicitadas por indicação clínica, ou seja, se houve identificação de microrganismo, a espécie identificada e o padrão de sensibilidade conforme BRCAST ou EUCAST ou CLSI.

Amostras microbiológicas de vigilância: culturas de swab retal e nasal. Swabs obtidos na admissão e semanalmente.

Dados na alta da UTI: status vital e data da alta;

Dados na alta hospitalar: status vital e data da alta;

Dados em 6 meses: dados de qualidade de vida (questionário EQ-5D-3L) e status vital de subamostra de 2.500 pacientes selecionados aleatoriamente.

Custos: serão obtidos dados detalhados de custos em 5 hospitais

Tamanho Amostral
Participarão do estudo UTIs de 50 hospitais, com previsão de inclusão de 38.250 pacientes por ano. Para avaliar o impacto clínico (i.e. mortalidade) da aquisição (colonização ou infecção) de MR no paciente grave, teremos 90% de poder para detectar fatores de risco com odds ratio 1,11 ou maior, considerando mortalidade 20% em pacientes sem aquisição de MR e taxa de aquisição de MR de 20% (European Centre for Disease Prevention and Control, 2018).

Análise Estatística
Os dados serão descritos utilizando métodos convencionais, através do relato de variáveis contínuas em média (desvio padrão) ou mediana (interquartil) de acordo com sua distribuição. Variáveis categóricas serão reportadas através de porcentagem. Referentemente à comparação entre grupos (pacientes com infecção por germes multirresistentes versus os com infecção por germes sensíveis), a análise será tradicional com o uso de teste t para variáveis contínuas e teste de Fisher ou Chi-quadrado para variáveis categóricas.

Os dados serão descritos utilizando métodos convencionais, através do relato de variáveis contínuas em média (desvio padrão) ou mediana (interquartil) de acordo com sua distribuição. Variáveis categóricas serão reportadas através de porcentagem. As análises serão realizadas com software R em sua versão mais atual (R Core Team, Viena, Áustria, 2018).

Para avaliar o impacto clínico da aquisição (colonização ou infecção) de MR no paciente grave, pretende-se avaliar o impacto clínico da infecção por MR nos desfechos mortalidade e tempo de internação. Para tempo de internação pretendemos ajustar modelos mistos lineares generalizados, considerando as distribuições adequadas (distribuições Poisson, ou Gama, ou normal-inversa, por exemplo), com ajuste para potenciais fatores de confusão do paciente (efeito fixo) e da UTI (efeito aleatório). Para mortalidade, pretendemos ajustar modelos de sobrevivência, descritos inicialmente por gráficos de Kaplan-Meier. A variável de exposição de interesse (adquirir a MR durante a internação) é uma variável que deve acontecer ao longo do seguimento e dessa forma, devemos ajustar o modelo levando em consideração o risco competitivo (ou seja, falecer antes de ser exposto). Para esse fim, utilizaremos o pacote cmprsk (Gray, 2014). As estimativas sobre mortalidade deverão ser apresentadas por proporção do risco atribuível, e razões de taxa de falha, caso modelos que assumam proporcionalidade dos riscos possam ser ajustados. Todos os modelos serão ajustados por variáveis do paciente (como o escore SAPS 3, por exemplo) e por variáveis clínicas incluído ou não já na presença de MR.

Cronograma das Entregas, Atividades e Marcos

ENTREGA 1— Coordenação do projeto
1.1 Gestão do projeto: C
1.2 Reuniões com técnicos do MS/ANVISA: C
1.3 Reuniões com Comitê Diretivo: C
1.4 Reunião anual ampliada gestores ANVISA/MS (substitui reunião trimestral) : C

ENTREGA 2- Aprovação de centros
2.1 Gerenciamento de submissão do protocolo: C
2.2 Gerenciamento de emenda do protocolo e envios de relatórios: C

ENTREGA 3- Gerenciamento de Centros (recrutamento de pacientes)
3.1 Desenvolver e Adquirir materiais: A
3.2 Treinamento dos Centros: A
3.3 Gerenciar/estimular os Centros: C

ENTREGA 4- Gerenciamento de Centros (seguimento de pacientes)
4.1 Monitoria: A
4.2 Acompanhamento visitas de seguimento: A

ENTREGA 5- Gerenciamento e análise de dados
5.1 Manutenção Sistema (CRF eletrônico): C
5.2 Envio de relatórios de queries e formulários não preenchidos: A
5.3 Análise de resultados: A
ENTREGA 6- Submissão dos resultados
6.1 Submissão dos resultados: A

Legenda
A: atrasado
C: conforme prazo planejado