Otimização Antitrombótica Através da Monoterapia sem AAS Versus Dupla-Terapia com AAS: Um Estudo de Redução Medicamentosa em Pacientes com Síndrome oronária Aguda no SUS

Redução da prescrição medicamentosa com manutenção do perfil de eficácia isquêmica em pacientes com síndrome coronária aguda.

Redução da prescrição medicamentosa com melhora do risco hemorrágico em pacientes com síndrome coronária aguda.

Melhora da adesão ao tratamento farmacológico em pacientes com síndrome coronária aguda.

Fortalecimento e Consolidação da Rede de Pesquisas em doenças cardiovasculares da SCTIE/DECIT.

Treinamento para profissionais de saúde da rede básica, secundária e de outros hospitais públicos em pesquisa clínica.

Redução de custos para o SUS.

Inclusão e seguimento inicial de 25% ou mais da amostra.

As doenças cardiovasculares são causas significativas de morbi-mortalidade no Brasil e na maior parte dos países. No ano de 2016, as doenças do aparelho circulatório figuraram como a principal causa de mortalidade no Brasil. Doenças respiratórias, doenças tumorais e causas externas representaram como a segunda, a terceira e a quarta causas de mortes no país, em todas as faixas etárias. A contribuição das causas cardiovasculares, entretanto, eleva-se significativamente como causa de óbito em indivíduos com 60 anos ou mais. Nessa faixa etária, um em cada três brasileiros faleceram por doenças do aparelho circulatório do ano de 2016.

Somente o ano de 2016 registrou um total de 11.283.276 internações hospitalares no Sistema Único de Saúde (SUS) brasileiro. Destas, 1.124.953 ocorreram em decorrência de doenças do aparelho circulatório (10,0%). Em pessoas com 70 anos ou mais, as internações por distúrbios circulatórios somaram 23,8% do total, sendo a causa mais frequente de hospitalizações no SUS. Para efeitos de comparação, nesta faixa etária, o câncer figurou somente como a terceira causa de internações em 2016, responsável por 9,3% dos casos.

Internações de urgência por doença coronária representam um problema destacado. Entre os anos de 2008 e 2018, houve um total de 2.160.183 internações no SUS por essa causa, em taxas francamente crescentes ao longo dos anos, gerando uma média de permanência hospitalar de 6,5 dias e uma mortalidade intra-hospitalar média de 6,85%.

De maneira semelhante, nota-se um óbvio crescimento no número de intervenções coronária percutâneas de urgência, progressivo ano a ano, ao longo da última década no SUS.

Portanto, é nítida a necessidade de acomodação do sistema de saúde do país para uma grande e crescente demanda de atendimento às doenças cardiovasculares, com particular atenção a indivíduos com síndromes coronárias agudas (SCA).

Diversos e diferentes estudos demonstram que pacientes com SCA devem ser tratados com dupla anti-agregação plaquetária (DAPT), sobretudo se submetidos à intervenção coronária percutânea.¹ A DAPT constitui-se na associação de ácido acetil salicílico (AAS) com um antagonista oral do receptor P2Y12 plaquetário, sendo o clopidogrel o agente mais utilizado na coronária eletiva. Entretanto, e ainda largamente empregado para pacientes com doença coronária estável, na última década, estudos comparativos demonstraram que o DAPT tanto com o prasugrel quanto com o ticagrelor são superiores àquela com clopidogrel em reduzir eventos isquêmicos em indivíduos com coronariopatia aguda.¹˒³ Aqueles mesmos estudos, por outro lado, mostraram que as novas medicações aumentam o risco de complicações hemorrágicas.¹˒³ Apesar disso, a nova terapia apresenta efeito líquido amplamente favorável, o que faz com que a associação de AAS com prasugrel ou de AAS com ticagrelor seja fortemente recomendada por diretrizes internacionais, sendo hoje reconhecida como o tratamento de escolha para indivíduos com SCA,¹ inclusive em nosso meio.⁴

É importante salientar que tanto o ticagrelor quanto o prasugrel encontram-se há vários anos disponíveis no mercado nacional e internacional, com proteção patentária a expirar brevemente em ambos os casos. Esse pormenor possui relevância para o Sistema Único de Saúde, uma vez que tal fato tem potencial para alavancar a disponibilidade desses agentes a menor custo no país.

O ticagrelor pode ser utilizado em pacientes com SCA mesmo antes do cateterismo, podendo ser continuado após a estratificação invasiva independentemente da estratégia terapêutica subsequente (conservadora, intervencionista ou cirúrgica). O prasugrel, por sua vez, não é indicado em pacientes com SCA e anatomia coronária desconhecida ou sem indicação de angioplastia (exceção feita aos indivíduos com infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST encaminhados à angioplastia primária). Também, o benefício líquido do prasugrel ainda não foi validado em pacientes com alto risco de sangramento.¹

A duração da DAPT é matéria de intenso debate científico. De modo geral, a DAPT é indicada por 12 meses após a admissão com SCA.¹˒⁴ Entretanto, a maior parte dos eventos isquêmicos recorrentes ocorre nos primeiros meses. Além disso, os stents coronários atuais são associados a um menor risco de complicações trombóticas e restenóticas e que, em teoria, reduziria a necessidade de antiagregação plaquetária. Em adição, pacientes com alto risco de sangramento são frequentemente encontrados na prática diária e configuram-se um subgrupo no qual o benefício da DAPT prolongada é pouco conhecido, sobretudo pelo fato desses pacientes serem comumente excluídos de estudos clínicos. De modo geral, portanto, é possível que a DAPT possa ser mantida por menor tempo em um número substancial de pacientes admitidos com síndrome coronária aguda.

Até o momento, os esquemas medicamentosos preconizados para pacientes com SCA são monoterapia com antagonista do receptor P2Y12 ao AAS. As diretrizes nacionais e mais recentes, publicadas pela Sociedade Europeia de Cardiologia,¹ recomendam a DAPT com ticagrelor ou prasugrel por 12 meses após o implante de stent coronário em pacientes admitidos com SCA. Para aqueles com doença coronária aguda que apresentem alto risco de sangramento, DAPT de menor duração (6 meses) com clopidogrel ou ticagrelor é recomendada.

Entretanto, é sabido que a dose de AAS é diretamente proporcional ao risco de sangramento.⁵˒⁶ Adicionalmente, evidências apontam para a possibilidade de que altas doses de AAS possam reduzir a eficácia do ticagrelor.⁷

A evidência inicial para a segurança da terapia antiplaquetária única (SAPT) foi promovida por Colombo et al..⁸ Neste estudo com implantação de stent Palmaz-Schatz guiado por ultra-som intracoronário (USIC), de 359.321 pacientes apresentaram resultados finais ótimos de ultrassom intracoronário e foram tratados com ticlopidina ou aspirina. Dos 252 pacientes tratados com ticlopidina isolada, houve apenas duas tromboses agudas de stent (0,8%). Nos 69 pacientes tratados com aspirina isoladamente após o procedimento do stent, houve uma trombose de stent subaguda (1,4%). Não houve diferença significativa entre as taxas de trombose de stent entre os grupos de tratamento com ticlopidina e aspirina.⁸

Com o desenvolvimento tecnológico de stents com malhas mais finas, com polímeros biorreabsorvíveis e um melhor equilíbrio entre o efeito anti-reestenótico e a cobertura da malha, pode-se especular que tais taxas de trombose, como observadas com o Palmaz-Schatz, seriam ainda menores, tornando a terapia antitrombótica única uma opção segura e atrativa.

Outras evidências que apoiam este conceito derivam dos dados do recente estudo GLOBAL LEADERS que sugere que a utilização de DAPT (AAS e ticagrelor) por somente um mês seguida pela suspensão do AAS e monoterapia com ticagrelor isolado por 2 anos é segura em pacientes com SCA.⁹ Curiosamente, a análise pormenorizada desse mesmo estudo demonstra que a aderência ao ticagrelor foi subótima durante o seguimento clínico, sendo possível que a ocorrência de dispneia (efeito colateral relativamente comum com essa medicação) ou o inconveniente posológico (duas tomadas diárias) tenham contribuído para reduzir a aceitação do medicamento pelos pacientes. Com base nesses achados, é provável que prasugrel ofereça melhor perfil de aderência em comparação ao ticagrelor, em decorrência da sua maior meia-vida (necessidade de somente uma tomada diária) e de sua melhor tolerância (não há dispneia associada). Os estudos STOPDAPT-2 e GLASSY, apresentados em 2019 no ACC Scientific Sessions em New Orleans, EUA, corroboram os achados acima.

Por fim, uma relevante informação sobre a segurança da monoterapia com os novos antitrombóticos é derivada do estudo piloto ASET, idealizado e conduzido pelo nosso grupo.¹⁰ Nesse estudo, tipo First-In-Man, um braço único de 200 pacientes foi tratado com prasugrel isolado após angioplastia coronária. Os resultados parciais disponíveis no momento apontam para a ausência completa de complicações isquêmicas agudas nos primeiros meses de seguimento (dados preliminares, ainda não publicados).

Portanto, o presente estudo se insere nessa conjuntura e pretende testar a hipótese de que a administração isolada dos potentes novos inibidores do receptor P2Y12 plaquetário (i.e. terapia antitrombótica sem AAS) mantem a eficácia em prevenir complicações isquêmicas e reduz o potencial hemorrágico do esquema medicamentoso, em pacientes com síndrome coronária aguda tratados com intervenção percutânea.

Partes interessadas

Departamentos e Secretarias ligados ao Ministério da Saúde:

DECIT

SCTIE

SUS

Rede Nacional de Pesquisa em Cardiologia

Profissionais da Saúde Beneficiados:

Intensivistas

Emergencistas

Cardiologistas

Hematologistas

Geriatras

Médicos de Família

Clínicos Gerais

Enfermeiros

Psicólogos

Estudantes de Graduação e Pós Graduação nas Áreas de Saúde

Alinhamentos Prévios
Todos os alinhamentos estão contidos ao longo do plano de trabalho.

Contribuições esperadas para o SUS

Redução da prescrição medicamentosa com manutenção do perfil de eficácia isquêmica em pacientes com síndrome coronária aguda

Redução da prescrição medicamentosa com melhora do risco hemorrágico em pacientes com síndrome coronária aguda

Melhora da adesão ao tratamento farmacológico em pacientes com síndrome coronária aguda

Fortalecimento e Consolidação da Rede de Pesquisas em doenças cardiovasculares da SCTIE/DECIT

Treinamento para profissionais de saúde da rede básica, secundária e de outros hospitais públicos em pesquisa clínica.

Metodologias a serem utilizadas

a) Delineamento:
Ensaio clínico randomizado, em paralelo, multicêntrico, fase IV, com avaliação cega de desfechos e análise por intenção de tratar.

b) População e amostra
Hospitais: Serão incluídos no estudo hospitais brasileiros de grande porte, públicos ou privados (mas será dada preferência aos Hospitais que atendam a rede pública e que prestem assistência intervencionista a pacientes com síndrome coronária aguda).
Pacientes: Serão incluídos pacientes com síndrome coronária aguda tratados com intervenção coronária percutânea bem-sucedida, totalizando 3.400 pacientes a serem incluídos e acompanhados ao longo do presente e do próximo triênio.

c) Elegibilidade:

Critérios de Inclusão Principais:

Síndrome coronária aguda (angina instável ou infarto agudo do miocárdio com ou sem supradesnivelamento do segmento ST) < 24 horas da admissão;

Intervenção(ões) coronária(s) percutânea(s) com sucesso de todas as lesões-alvo com stents farmacológicos de última geração (culpada e não-culpadas);

Tempo de internação no momento da randomização <96 horas

Critérios de Exclusão Principais:

Síndrome coronária aguda à admissão-índice tratada conservadoramente, ou com intervenção percutânea sem sucesso, ou cirurgicamente.

Presença de lesões residuais com tratamento futuro provável nos próximos 12 meses

Avaliação do “Risco de Sangramento” não realizável ou incompleta

Terapia fibrinolítica < 24 horas da intervenção coronária

Necessidade de anticoagulação oral com varfarínicos ou novos anticoagulantes

Sangramento maior ativo

Hemorragia intracraniana prévia

Acidente vascular isquêmico < 30 dias

Hemoglobina < 9 g/dl

Intolerância ou alergia a AAS, prasugrel ou ticagrelor

Evento índice com causa etiológica não aterotrombótica (p.e. trombose de stent, embolia coronária, dissecção coronária espontânea)

Cirurgia cardíaca ou não cardíaca programada ou potencial nos próximos 12 meses

d) Intervenções

Grupo DAPT controle (n=1.700)
AAS + ticagrelor (6 meses) e AAS subsequentemente (pacientes com alto risco de sangramento*)
Ou
AAS + prasugrel (pacientes sem alto risco de sangramento*)

Monoterapia plaquetária (n=1.700)
Ticagrelor isolado (6 meses) e AAS subsequentemente (pacientes com alto risco de sangramento*)
Ou
Prasugrel isolado (pacientes sem alto risco de sangramento*)

*Serão definidos como pacientes de alto risco de sangramento aqueles com idade > 75 anos, peso < 60 kg, acidente vascular cerebral prévio, ou escore PRECISE-DAPT score >=25.¹¹

Todos os pacientes serão submetidos a protocolo de mudança de estilo de vida conforme recomendações do Ministério da Saúde. Serão fornecidas as medicações antitrombóticas e os stents padronizados para o estudo. As demais condutas para prevenção secundária de doença arterial coronária deverão seguir as recomendações das diretrizes nacionais e internacionais.

Desfecho combinado de mortalidade por todas as causas, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio ou revascularização urgente do vaso-alvo aos 12 meses.

Co-desfecho primário de Segurança (hipótese de superioridade)
Evento hemorrágico tipo BARC 2, 3, ou 5¹² aos 12 meses.

Desfechos Secundários:

Óbito total, e óbitos cardíaco e não cardíaco

Morte súbita em 30 dias

Acidente vascular cerebral

Infarto do miocárdio

Trombose de stent

Tratamento coronário invasivo não programado

Sangramento tipo BARC 1-5¹²

Evento adverso composto líquido (ocorrência de co-desfecho primário de eficácia ou de co-desfecho primário de segurança)

Custo-efetividade

e) Processo de obtenção de dados.
O meio de coleta de dados do estudo são as fichas clínicas eletrônicas via internet utilizando o Sistema de Gerenciamento de Dados da ARO Einstein. Os dados são inseridos no sistema pela equipe dos centros. Todos os formulários são assinados eletronicamente pelo investigador principal nos centros ou pessoas delegadas. O treinamento e suporte para utilização do sistema serão disponibilizados aos investigadores pelo centro coordenador.

f) Forma de análise estatística.
Levando-se em consideração a taxa de 6,21% do evento composto mortalidade por todas as causas, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio ou revascularização urgente do vaso-alvo aos 12 meses observado no grupo controle do estudo GLASSY (dados apresentados no American College of Cardiology Scientific Sessions 2019, não publicados), assumimos uma taxa anual prevista de 7% do co-desfecho primário isquêmico em nosso estudo. Com um valor de alfa de 2,5% (split alpha), beta de 20%, margem de não-inferioridade de 2.5% (valor absoluto), são necessários 1.636 pacientes em cada braço do estudo (total 3272 pacientes) como número amostral mínimo para avaliar a hipótese de não-inferioridade do co-desfecho primário isquêmico através de teste de proporções, após o acompanhamento de 12 meses de cada paciente. Considerando uma taxa de dropout de ~5%, um total de 3400 pacientes deverão ser incluídos. Caso a não-inferioridade isquêmica seja demonstrada, a superioridade na monoterapia para a prevenção de eventos hemorrágicos tipos BARC 2, 3 ou 5¹² com o número amostral proposto (1.636 em cada grupo), assumindo uma taxa de sangramento de 8% anual no grupo controle, proporcionará >=90% de poder estatístico em teste de proporções para testar uma redução para 5% no grupo experimental, com alfa (split alpha) em 2,5%.

As análises serão realizadas através do princípio de intenção-de-tratar. Variáveis quantitativas serão descritas através de média, desvio-padrão, mediana, intervalos interquartis e valores mínimo e máximo. Variáveis qualitativas serão apresentadas por frequências absolutas (número de pacientes) e relativas (percentuais). Curvas de Kaplan Meier com seus devidos intervalos de confiança de 95% (calculados pelo método de Wald) serão apresentadas. Testes de Logrank serão realizados para verificação de variáveis tempo-dependentes. As estimativas de efeito serão calculadas através de modelos de risco proporcional de Cox e apresentadas como Hazard Ratios. O nível de significância estatística foi estabelecido em 5% bicaudal.

Análises exploratórias dos efeitos do tratamento em teste serão realizadas em separado para subgrupos pré-definidos, categorizados de acordo com as seguintes características: quadro clínico, diabetes, gênero, função renal, idade, acidente vascular cerebral prévio, peso ponderal, escore PRECISE-DAPT, antecedente de insuficiência vascular periférica, padrão de doença coronária, escore SYNTAX, tratamento de bifurcação coronária e tratamento de lesão em tronco de coronária esquerda.

Cronograma das Entregas / Atividades / Marcos

Entrega 1 – Submissão e aprovação ética Centro Coordenador

Execução: 2020 – 1º semestre (C)

Entrega 2 – Submissão e aprovação ética Centros Parceiros

Execução: 2020 – 2º semestre (A)

Entrega 3 – Capacitação dos Centros Parceiros

Execução: 2020 – 1º e 2º semestres (A)

Entrega 4 – Inclusão e seguimento de pacientes

Execução: 2020 – 2º semestre (C)

Legenda
“C” se houve execução da atividade conforme prazo planejado ou encontra-se adiantada
“A” se houve execução da atividade e a mesma encontra-se atrasada
"F" se a atividade foi finalizada. Deixar em branco caso a atividade não tenha sido iniciada