Tratamento Adjuvante em Pacientes com DNA-HPV no Plasma: um Biomarcador para Quimioterapia em Câncer Cervical Localmente Avançado (AddChemo-CC Trial).

O objetivo do projeto é avaliar componentes de implementação para a condução de um ensaio clínico nacional para avaliar o uso de quimioterapia adjuvante em pacientes com câncer do colo do útero localmente avançado que persistem com expressão de DNA de HPV ao término do tratamento padrão. Esta avaliação de viabilidade visa após sua conclusão e, atingindo-se resultados favoráveis, seguir com a avaliação da hipótese de que pacientes que persistem com expressão de DNA de HPV ao término do
tratamento padrão, possam derivar benefício da utilização de quimioterapia adjuvante no CC localmente avançado. Caso prossigamos com o delineamento do estudo em triênio subsequente, ocorrerá a avaliação do tempo de sobrevida livre de progressão e sobrevida global em pacientes com CC localmente avançado submetidas a quimioterapia adjuvante a partir da seleção por um biomarcador.

Primário:
Demonstrar viabilidade de realizar um estudo randomizado para avaliar o efeito do uso de quimioterapia adjuvante em pacientes com câncer do colo do útero localmente avançado que persistem com expressão de DNA de HPV ao término do tratamento padrão. Definimos viabilidade como a capacidade de incluir 30 a 50 pacientes no período do estudo, adesão de 85% ou mais ao tratamento alocado, desenvolvimento e validação de ferramentas operacionais para condução da proposta, como estruturação do biorrepositório, elaboração de ferramentas de coleta de dados, estruturação logística para distribuição da intervenção (QT) aos centros participantes, validação de estratégias para recrutamento e estímulo da adesão à intervenção
e avaliação de taxas de perda de seguimento durante a intervenção, afim de ajustar (caso necessário) o cálculo de tamanho amostrai para a etapa subsequente do ECR, de amplo recrutamento.
Objetivos secundários:
• Avaliar as taxas globais (não comparativas entre grupos de tratamento) dos seguintes desfechos:
- Sobrevida livre de progressão: a sobrevida livre de progressão será calculada a partir da data da randomização até a data da constatação da progressão, seja local ou a distância, ou morte.
- Sobrevida global: a sobrevida global será calculada a partir da data da randomização até o óbito ou último seguimento. O seguimento será atualizado a cada consulta e serão consideradas as seguintes possibilidades: viva sem doença, viva com doença, morte por câncer, morte por outra causa e perda de seguimento.
- Taxa de resposta: a avaliação de resposta será realizada utilizando os critérios do RECIST 1.1 (2009) através da ressonância magnética da pelve. Assim, resposta completa (RC) será considerada o desaparecimento de todas as lesões. Resposta parcial (RP), redução (30%) da somatória dos maiores diâmetros das lesões alvos, quando comparado ao exame inicial. Progressão de doença (PD): aumento (20%) da somatória dos maiores diâmetros das lesões, quando comparado ao exame inicial ou aparecimento de novas lesões. Doença estável: não preenche critério para RP ou PD.
- Qualidade de vida: Serão avaliadas nas consultas médicas deste estudo clínico medidas genéricas de qualidade de vida (EORTC QLQ-C30) e considerando que este questionário isoladamente não avalia adequadamente questões específicas do tratamento que afetam a qualidade de vida de mulheres com câncer de colo de útero, um módulo complementar QLQ- CX24 também será aplicado.
• Avaliar tolerância à intervenção proposta, por meio da criação de Comitê de Monitoramento de Dados e de Segurança (DMC). O DMC, composto por especialista na área e independente dos investigadores do estudo, é responsável por prover orientações ao Comitê Diretivo sobre continuar o estudo como planejado ou interromper o recrutamento baseado em evidências de que a intervenção do grupo experimental resulta em aumento da mortalidade em comparação ao controle.
Para tanto, prevê-se a realização de análise interina após início da intervenção em momentos programados, para análise de eventos adversos e de evidências externas de indicação de suspensão da intervenção.

É evidente o benefício para o desenvolvimento da ciência e em se comprovando a viabilidade deste projeto e dando-se continuidade para o recrutamento do tamanho amostral projetado, o conhecimento gerado poderá permitir a utilização de um biomarcador preditivo para seleção de pacientes com potencial benefício para o uso de quimioterapia adjuvante (medicina personalizada). O estudo fornecerá assim, resposta a uma pergunta clínica relevante no contexto do cuidado à paciente com câncer de colo de útero localmente avançado, cuja aplicação na prática clínica poderá melhorar os desfechos das pacientes. Esta informação poderá ser útil para tomada de decisões de gestores e poderá evitar a incorporação de tratamentos cujo valor econômico e efetividade sejam incertos para os sistemas de saúde. A condução deste estudo piloto permitirá o treinamento dos centros na adequada aplicação da terapia adjuvante.

O projeto conduzido permitiu a avaliação de elementos e indicadores necessários para a estruturação de proposta de ensaio clínico randomizado (ECR) em maior escala em sua continuidade. Os objetivos de avaliação de viabilidade (estratégias e fluxos de recrutamento e retenção de participantes, desenvolvimento de ferramentas e plataformas para coleta de dados e amostras biológicas, taxas de adesão, tendências de medida de efeito e segurança de intervenção) foram parcialmente atingidos. Ainda assim, foi possível seguir com a reformulação da proposta subsequente com viabilidade e riscos reduzidos. Adicionalmente, os objetivos técnicos de geração de evidência científica a respeito da prevalência de infecção por HPV de alto risco e de persistência cfDNA HPV após o tratamento padrão no país, assim como a descrição dos perfis de tratamento para o câncer de colo de útero nos serviços de base foram contemplados, de forma que o projeto contribuiu para: 1) a ampliação do conhecimento com potencial benefício na prática clínica, incluindo melhoria assistencial no tratamento das pacientes com câncer de colo de útero localmente avançado; e 2) ampliação de rede de pesquisa em oncologia, incluindo o treinamento de equipes dos hospitais participantes. A reformulação da proposta gerada a partir do projeto piloto permitirá que o principal benefício direto do projeto previsto em plano de trabalho (possibilidade de aumento de taxas de cura da doença e de reformulação de novas formas de tratamento baseadas em uso de biomarcador preditivo de recidiva de doença) seja alcançado na continuidade do projeto.