Tratamento Inovador para Anemia Falciforme: uma doença de alta relevância e impacto social

• Desenho, triagem, seleção e otimização da(s) melhor(es) estratégia(s) de edição
gênica por edição de bases, de acordo com os critérios estabelecidos: preservação da
viabilidade celular e aumento da expressão de hemoglobina fetal;
• Profunda caracterização genômica da(s) estratégia(s) de edição que apresentar(em)
melhor desempenho, incluindo análise genômica da eficiência de edição de base, de
efeitos bystander associados e da especificidade (identificação de potenciais alvos
indesejados);
• Validação funcional in vitro e in vivo das células-tronco e progenitoras hematopoiéticas
editadas com o(s) protocolo(s) escolhido(s), para verificar a potência da estratégia e
garantir sua segurança na fase clínica;
• Estabelecimento de protocolos e processos em ambiente GMP e validação de lotes de
manufatura produzidos em pequena escala (realização de testes não-clínicos que
atestem a esterilidade, pureza, potência e outras propriedades relevantes para o
produto final).
• Difundir informações científicas sobre terapia gênica, doenças genéticas e biologia
molecular para setores diversos da sociedade, incluindo estudantes e profissionais da
saúde, bem como alunos do ensino médio, por meio de workshops, sequências
didáticas e conteúdos em mídias sociais.

Dentre as doenças genéticas com padrão de herança monogênico, a anemia
falciforme (AF) destaca-se por sua alta prevalência, afetando milhões de pessoas
globalmente. A AF é particularmente prevalente entre populações de certas regiões
africanas, o que provavelmente se deve à pressão seletiva positiva sobre a mutação
causal, a qual parece conferir maior resistência à malária, doença endêmica há
milhares de anos nestes locais. Por consequência, a AF também é altamente
prevalente em populações afrodescendentes, como os presentes nos Estados Unidos
e Brasil, fato que é favorecido por casamentos frequentes entre indivíduos de mesma
origem étnica. Na população brasileira, em geral, a mutação causadora da anemia
falciforme pode ser encontrada em frequências que variam de 2% a 6%, e que sāo
particularmente mais elevadas na população negra - de 6% a 10% (Brasil, 2017).
A Organização Mundial de Saúde estimou que, em 2010, nasceram 5.476.000
indivíduos portadores da mutação e 312.000 pacientes com AF mundialmente.
Segundo o Ministério da Saúde do Brasil, entre 2014 e 2020, a média anual de novos
casos de crianças diagnosticadas com Doença Falciforme no Programa Nacional de
Triagem Neonatal foi de 1.087, com uma incidência de 3,78 a cada 10 mil nascidos vivos. Estima-se que, atualmente, haja entre 60 mil e 100 mil pacientes com Doença
Falciforme no país (Dado atualizado: Ministério da Saúde, junho de 2022). A
incidência e a prevalência desta doença são bastante variáveis entre as diferentes
regiões do país, assim como o acesso aos serviços de saúde (Cançado et al., 2007;
Massuda et al., 2018). O genótipo falciforme é mais prevalente nas regiões Sudeste
e Nordeste do Brasil (Cançado et al., 2007; Lervolino et al., 2011).
As manifestações clínicas da AF costumam ocorrer a partir do sexto mês de vida,
devido à queda nos níveis de hemoglobina fetal nos eritrócitos. O quadro clínico é
bastante heterogêneo e os pacientes apresentam diversas complicações, tanto
agudas quanto crônicas, que acometem todos os órgãos e sistemas. Dentre as
complicações mais comuns e de grande impacto para a saúde do paciente, podemos
citar as crises de dor, crises vaso-oclusivas, acidente vascular cerebral, hipertensão,
esplenomegalia, isquemia de órgãos, infarto e septicemia.
Em vista disso, os pacientes com AF necessitam de intervenções médicas constantes
desde os primeiros anos de vida, como consultas, exames e internações, seja para
cuidados preventivos e/ou paliativos. Dentre os cuidados preventivos estão a
suplementação da dieta com ácido fólico, elevada ingestão de líquidos, vacinação
abrangente e limitação de exercícios intensos e/ou de longa duração. Os tratamentos
paliativos incluem remédio de controle de dor, hidroxiureia (que induz a produção de
hemoglobina fetal) e antibióticos para controle das infecções. Em situações de crise
podem ser realizados transfusão de sangue para mitigar a falta de hemácias
saudáveis, cirurgia para remoção de órgãos danificados e procedimentos médicos
para diminuir o impacto de infartos e acidentes vasculo-cerebrais.
Segundo os últimos estudos da Sociedade Americana de Hematologia, a taxa de

mortalidade da AF é de aproximadamente 50% até os 50 anos de vida (concentrando-
se na faixa de crianças de até 5 anos), com expectativa média de vida de somente 49

a 52 anos (American Society of Hematology, 2023). No Brasil, os números da
mortalidade de pacientes com anemia falciforme também são devastadores, sendo
que um dos fatores que estão associados à alta mortalidade é a baixa condição
sociocultural dos afetados, com consequente menor acesso a programas
educacionais e de tratamento e acompanhamento da doença. Como ilustração, em
uma coorte de crianças do estado de Minas Gerais, 24% ficaram desassistidas de
acompanhamento médico e a maioria dos óbitos foi em consequência de infecções
(Fernandes et al., 2010). Em uma publicação recente, baseada em certidões de óbito registradas no Brasil entre 2015 e 2019, estimou-se que a mediana da idade dos
pacientes brasileiros com AF no momento do óbito foi de 32 anos, 37 anos a menos
do que a expectativa de vida registrada para a população em geral naquele período.
Além disso, o estudo estimou que pacientes com AF apresentaram risco de
mortalidade aumentado na maioria das faixas etárias, com os piores desfechos nas
faixas etárias entre 1 e 9 anos e entre 10 e 39 anos (aumento de 32 e 13 vezes,
respectivamente, no risco de morte) (Cançado et al., 2023).
Dado o alto impacto que esta doença apresenta para a saúde, com as consequentes
necessidades de intervenções médicas, e uma vez que sua prevalência é maior entre
indivíduos afrodescendentes, a AF é, de fato, reconhecida como um desafio para o
Sistema Único de Saúde pública no Brasil, agravado pela desigualdade social que
grande parte desta população enfrenta, estando submetida a condições mais
precárias e acesso limitado aos serviços de saúde. Por estas razões, por meio de
Portaria (N° 822/GM), o Ministério da Saúde determinou em 2001, a inclusão do
exame para detecção de doença falciforme no teste do pezinho, e em 2005 instituiu,
por meio da portaria N°1.018, o Programa Nacional de Atenção Integral as Pessoas
com Doença Falciforme e outras Hemoglobinopatias.
Como já mencionado, o tratamento da pessoa com anemia falciforme geralmente é
feito de cuidados preventivos e/ou paliativos. A única terapia curativa atualmente
disponível para AF é o transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH)
alogênico. Dados recentes da população americana mostram que pacientes com
anemia falciforme, submetidos ao transplante alogênico, apresentam taxas de
sobrevida livre de doença de 95% (St. Martin et al., 2022). Apesar dos bons
resultados, o TCTH com HLA idêntico aparentado é pouco disponível, pois a maioria
dos pacientes não dispõe de irmão HLA idêntico. O TCTH de doador HLA idêntico
não aparentado é uma opção possível, mas ainda apresenta altas taxas de rejeição
do enxerto medular e de doença do enxerto contra o hospedeiro. Além disso, os
pacientes com AF são, em sua maioria, afrodescendentes, uma população que, em
geral, está menos representada nos bancos de doadores, estimando-se uma
probabilidade de se encontrar doador HLA idêntico não aparentado em torno de
apenas 16%. Por fim, o TCTH haploidêntico, no qual o doador apresenta um haplótipo
HLA compatível com o receptor, e de células de cordão umbilical de doador não
aparentado também se associam a altas taxas de rejeição do enxerto. Apesar do
Brasil contar com o maior sistema público de transplantes do mundo, a taxa de doadores é de 14,6 PMP (por milhão da população), enquanto os EUA apresentam
taxa de 26, Portugal 27,7 e a Espanha 35,8.
A gravidade da doença, associada à falta de doador de células-tronco e às potenciais
complicações decorrentes do TCTH alogênico, apontam para a necessidade de se
desenvolver outras estratégias terapêuticas. Atualmente, a terapia gênica vem se
mostrando como alternativa promissora para diferentes doenças genéticas, incluindo
a AF. Além de uma estratégia que pode se mostrar curativa, ela é realizada com as
próprias células do paciente, eliminando-se os riscos associados ao TCTH alogênico.
Portanto, o objetivo do presente projeto tem como foco desenvolver uma terapia
gênica para reativação da expressão da hemoglobina fetal em pacientes com AF, cujo
potencial para aliviar os sintomas da doença já foi repetidamente demonstrado.
Cumpre ressaltar que a escolha desta nova estratégia pode ainda ser útil para
tratamento de beta-talassemia, outra hemoglobinopatia que, embora afete uma
parcela pequena da população brasileira (cerca de 500 pessoas, segundo dados do
Ministério da Saúde), também gera considerável impacto para o SUS, devido à
necessidade de intervenções médicas para estes pacientes. Assim, consideramos
que a presente proposta é de alta relevância para o SUS, cujos benefícios estão
sumarizados nos pontos a seguir:
1. Expansão do acesso a um tratamento sistêmico e mais eficaz do que o
atualmente fornecido pelo SUS, aumentando as possibilidades de terapias para esses
pacientes.
Atualmente, o único tratamento curativo seguro disponível seguro, o TCTH com HLA
idêntico aparentado, é extremamente limitado, devido à baixa probabilidade de se
encontrar doador compatível. A hidroxiureia é o fármaco mais utilizado para o
tratamento de anemia falciforme, cujo uso foi aprovado pelo Food and Drug
Administration (FDA) em 1988, e é fornecido pelo SUS desde 2003. Apesar de
apresentar desfechos bastantes positivos no manejo das manifestações clínicas
desses pacientes, é uma droga à qual muitos pacientes vêm apresentando resistência
ao longo do tratamento. Nesse contexto, e dada a relevância do aumento dos níveis
de HbF, como já citado aqui, reforçamos a importância da busca de agentes indutores
de cadeias de gama globina para um melhor manejo dos portadores de
hemoglobinopatias, aumentando assim o leque de opções fornecidas pelo SUS para
o tratamento desses pacientes.

2. O manejo dos pacientes com anemia falciforme tem alto impacto financeiro
nos serviços de saúde.
De acordo com a Pesquisa Nacional de Saúde realizada em 2013, a expressiva
maioria das pessoas negras não possuía plano de saúde (78,8%), e pretos e pardos
utilizaram mais os serviços públicos de saúde para ter acesso a medicamentos e
internações (IBGE, 2013). Dados relativos às hospitalizações à frequência esperada
de complicações que demandam internações por AF no Brasil são escassos, mas um
estudo realizado no estado da Bahia – unidade da federação com maior contingente
de população negra (IBGE, 2015) - revelou que o gasto total com internações
decorrentes de complicações da AF entre 2008 e 2014 foi de R$ 2.894.556,63
(Martins e Teixeira, 2017). As autoras discutiram a possibilidade de que a frequência
de internações no estado não reflita a realidade e seja decorrente de sub-registro de
casos que necessitem de cuidados hospitalares. Destacaram ainda que o gasto
médio das internações por anemia falciforme na Bahia é muito baixo, uma vez que os
valores monetários dos procedimentos não são ajustados conforme a variação da
inflação, e chega a ser dez vezes menor do que os gastos por internação reportados
pelo Hospital das Clínicas de São Paulo para pacientes com insuficiência cardíaca
(Abuhab, 2012). Apesar de não se tratar da mesma patologia, o trabalho destaca que
o valor médio dos gastos das internações por anemia falciforme está aquém dos
gastos médios com internações hospitalares pelo SUS (Martins e Teixeira, 2017).
Nos Estados Unidos, país onde a AF também apresenta alta prevalência, um relatório
da Associação Americana de Hematologia estimou que os custos totais para o manejo
de um paciente com AF que alcança os 45 anos de idade é de aproximadamente um
milhão de dólares, com custos anuais entre 10 e 30 mil dólares. Estima-se também
que no ano de 2017 foram gastos 1,1 bilhão de dólares no manejo dos pacientes com
AF e adicionais 500 milhões de dólares com testes genéticos. Sendo assim, é
inegável que a ausência de um tratamento curativo impõe altos custos ao sistema de
saúde do país, que seriam mitigados com o desenvolvimento de um protocolo que
pudesse ser utilizado por parte considerável dos afetados por esta doença.
3. A população mais afetada pela anemia falciforme ocupa um nicho
socioeconômico mais vulnerável.
A incidência da anemia falciforme é consideravelmente mais alta em populações
afrodescendentes, que ocupam majoritariamente, por motivos históricos, uma classe econômica menos favorecida em nosso país. Esta população, por consequência, é a
que mais depende dos serviços públicos de saúde, devendo ser sempre um dos
principais focos de assistência e cuidado. A internalização, pelo SUS, da terapia
gênica para indução de HbF tem grande potencial para melhorar acentuadamente a
apresentação clínica da doença, aumentando as possibilidades de atender esses
pacientes mais fragilizados de forma eficiente e diminuindo os custos para o próprio
sistema de saúde, seja por queda das taxas de internação e visitas médicas ou pela
redução da necessidade de cuidados paliativos para todas as manifestações clínicas
apresentadas.
4. O impacto socioeconômico da anemia falciforme afeta principalmente
populações mais vulneráveis.
Pacientes com anemia falciforme, além de sofrerem diretamente com os sintomas da
doença, também sofrem impacto socioeconômico derivado das inúmeras horas
dedicadas às constantes visitas ao médico, internações e afastamentos, entre outros.
Da mesma forma, familiares e pessoas que dão suporte ao paciente sofrem também
impacto socioeconômico pela perda de horas trabalhadas, e impacto psicossocial
pela redução do tempo dedicado à convivência com outros familiares e lazer. Estes
impactos são particularmente perniciosos porque afetam uma população em condição
socioeconômica normalmente mais fragilizada. Por fim, por ser uma doença
praticamente incurável, há forte impacto psicológico tanto para o paciente como para
seu círculo íntimo de convivência, que tem que lidar com a inexorável e opressora
falta de perspectiva de cura.
Em resumo, a busca por terapias que garantam a melhoria da qualidade de vida em
longo prazo, atenuando as manifestações clínicas apresentadas pelos portadores de
beta hemoglobinopatias, pode significar não somente a solução para um problema
gravíssimo de saúde pública, mas também pode trazer uma racionalização dos
recursos do SUS e benefícios sociais e econômicos para os indivíduos afetados direta
ou indiretamente por estas doenças. Entendemos, ainda, que este projeto está
alinhado à meta 3.4 dos Objetivos de Desenvolvimento Sustentável (ODS) da ONU
“Redução a um terço das mortes prematuras por doenças não transmissíveis” e
também à meta ODS10.2 “empoderar e promover a inclusão social, econômica e
política de todos”.
5. Ampliação dos produtos de terapia gênica de interesse da saúde pública,
geração de plataformas tecnológicas que possam ser exploradas para o tratamento
de outras doenças e contribuição para a autonomia do país na área de terapias
avançadas.
A realização do estudo proposto objetiva oferecer uma alternativa de tratamento
inovadora, segura e eficaz aos pacientes com anemia falciforme, que atualmente
dispõem de opões terapêuticas escassas e cujas chances de cura são limitadas. O
desenvolvimento da tecnologia proposta e a oferta do resultante produto terapêutico
ao SUS seriam inéditos no país, e além de beneficiarem diretamente os pacientes
com anemia falciforme, geram plataformas tecnológicas a serem utilizadas para o
desenvolvimento de tratamento para outras enfermidades, as quais atualmente não
dispõem de alternativas médicas ou cujas terapias disponíveis não são resolutivas,
contribuindo para a incorporação de protocolos de tratamento altamente avançados,
complexos, personalizados e eficientes no SUS.
Iniciativas tais como este projeto estão alinhadas ao plano estratégico do Ministério
da Saúde de ampliar a área de terapias avançadas. E o avanço desta área passa pelo
fomento de: 1. pesquisa e desenvolvimento de protocolos e produtos de terapia
gênica, 2. criação de capacidade de manufatura destes produtos em centros ligados
ao SUS, sejam hospitais, institutos ou laboratórios nacionais, 3. formação e
capacitação de profissionais altamente especializados, 4. desenvolvimento de
plataformas e fluxos que ampliem a oferta e reduzam os custos de fabricação,
manipulação e logística dos produtos de terapia gênica, entre outros. Estes
investimentos podem impulsionar um segmento da atividade da sociedade cujo valor
de mercado global para 2026 é estimado em 10 bilhões de dólares, com crescimento
nesta década a taxa estimada de 17,4% ao ano (números extraídos de relatório
publicado pela Grand View Research e em acordo com diversas outras projeções).
Este mercado é controlado majoritariamente pelas grandes indústrias farmacêuticas
internacionais que, com isso, controlam também a precificação e o acesso a estes
produtos e processos tão valiosos.
O extraordinário e exemplar histórico que o Brasil tem no desenvolvimento de vacinas
comprova que o País detém conhecimento, expertise e tecnologia para desenvolver
e implantar abordagens terapêuticas de ponta, estimulando a nacionalização de
competências científicas e tecnológicas, além da expertise de manufatura de tais produtos terapêuticos, reduzindo sobremaneira a dependência de outros países neste
aspecto.
Assim, projetos estruturantes como o aqui proposto, que permitem ao mesmo tempo
o desenvolvimento de novos produtos de alta tecnologia, a capacitação de
profissionais altamente especializados, a incorporação de know-how em manufatura
de produtos biológicos e a geração de plataformas tecnológicas podem contribuir para
a promoção da soberania nacional em uma área tão importante do conhecimento
científico-tecnológico e da saúde da nossa população.