Avaliação da efetividade da tenecteplase no tratamento do AVC isquêmico agudo.

1. Avaliar a efetividade da trombólise intravenosa com tenecteplase como tratamento adjuvante à trombectomia mecânica nos pacientes com AVC isquêmico por oclusão de grande vaso intracraniano até 4,5 horas de início dos sintomas;
2. Avaliar a efetividade da trombólise intravenosa com tenecteplase como tratamento nos pacientes com AVC isquêmico agudo por oclusão de pequenos e médios vasos intracranianos de 4,5 a 12 horas do início dos sintomas;
3. Divulgar cientificamente os resultados, quando do encerramento dos estudos, fornecendo potencialmente subsídios para eventuais mudanças nos protocolos de tratamento de AVC isquêmico em caso de resultados positivos.

A execução do projeto RESILIENT-TNK, além da inclusão de pacientes, oferece a possibilidade de tratamento com trombectomia mecânica para todos os pacientes incluídos no estudo RESILIENT DIRECT TNK, sendo que este tratamento ainda não está no rol de procedimentos custeados pelo Sistema Único de Saúde (SUS). Também, oferece a possibilidade de interpretação avançada de neuroimagem para parte dos pacientes incluídos no estudo RESILIENT EXTEND-IV através de software atualmente não disponível no SUS.
Em caso de resultados positivos nos estudos, ampliam-se as possibilidades de tratamento dos pacientes com AVCi agudo, com potencial redução de sequelas e do impacto socioeconômico atribuível à doença mediante ampliação da indicação da tenecteplase, abrangendo o AVCi agudo.
A avaliação da efetividade do tratamento, bem como a análise de custo-efetividade, fornecerá
subsídios para a formulação de políticas de saúde que minimizem custos, mantendo a qualidade do
serviço de saúde oferecido. Além disso, os profissionais envolvidos na pesquisa, aproximadamente
100 pessoas envolvidas nos 25 potenciais centros participantes, serão capacitados para pesquisa
clínica, e usarão a experiência acumulada em projetos futuros e na sua prática diária.

O estudo RESILIENT DIRECT-TNK é um ensaio clínico acadêmico, randomizado, multicêntrico e duplo-cego, que compara duas modalidades de tratamento de reperfusão: (A) trombectomia mecânica direta (precedida por placebo) e (B) trombólise intravenosa com TNK seguida de trombectomia mecânica. A randomização, feita em uma proporção de 1:1, utiliza critérios como idade, escore NIHSS basal, localização do vaso ocluído, entre outros. O objetivo é avaliar se a estratégia (B) é superior à (A) em proporcionar uma evolução mais favorável na escala modificada de Rankin (mRS) após 90 dias. A população-alvo são pacientes com AVC isquêmico agudo, atendidos dentro de 4,5 horas do início dos sintomas, com oclusão confirmada em neuroimagem vascular. O estudo prevê o recrutamento de 390 participantes, em até 25 hospitais de diferentes regiões do Brasil. O desfecho primário analisa a distribuição dos escores da mRS em 90 dias, avaliado por neurologistas vasculares em cada centro e revisado por um comitê independente. O desfecho primário será a avaliação do grau de independência funcional através da comparação da distribuição das pontuações da escala mRS em 90 dias entre os dois grupos, utilizando o
paradigma de intenção em tratar (ITT). O detalhamento dos métodos está disponível Anexo 1.
Protocolo V4 RESILIENT DIRECT-TNK.
Para o triênio 2024-2026, observando-se o ritmo de recrutamento obtido nos dois estudos, e considerando medidas a serem tomadas para que possam potencializar este ritmo, houve necessidade de recálculo amostral dos estudos. Os novos cálculos foram realizados considerando o poder estatístico mais utilizado na literatura para estudos de superioridade (80%). No cálculo amostral do RESILIENT DIRECT-TNK, considerou-se uma diferença de tratamento entre os grupos (obtenção de mRS 0 a 2 aos 90 dias) de 12,9%, sendo 62,4% no grupo intervenção (TNK + trombectomia) e 49,5% no grupo controle (placebo + trombectomia), utilizando alfa unilateral de 0,025, com poder de 80%, resultando em um tamanho amostral de 352 participantes. Considerando perdas de 10%, estima-se um tamanho de amostra de 390 participantes (sendo 195 em cada braço de tratamento). Em virtude da redução de tamanho amostral, foram suprimidas as análises interinas de ambos os estudos para evitar perda adicional de poder estatístico.
Estudo RESILIENT EXTEND-IV
O estudo RESILIENT EXTEND-IV é um ensaio clínico randomizado prospectivo, multicêntrico e duplo-cego. Ele compara a trombólise intravenosa com Tenecteplase (TNK) ao tratamento médico padrão em pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico que ocorreu entre 4,5 e 12 horas após a última observação saudável (TLKW). Estes pacientes têm oclusão de vasos não grandes e evidências de tecido cerebral recuperável. A randomização considera fatores como idade, NIHSS
basal, entre outros. O objetivo é verificar se a trombólise com TNK é superior ao tratamento padrão em proporcionar melhores resultados na escala de Rankin modificada (mRS) após 90 dias. A população-alvo são pacientes com AVC isquêmico agudo ocorrido dentro de 4,5-12 horas do TLKW, com oclusão vascular distal e tecido cerebral recuperável. O estudo planeja recrutar 360 participantes. O desfecho primário avalia bons resultados funcionais ajustados para mRS basal e gravidade do AVC em 90 dias, avaliado por neurologistas vasculares em cada centro e revisado por um comitê independente. O desfecho primário será a avaliação do grau de independência funcional através da comparação da avaliação da escala mRS em 90 dias entre os dois grupos por sliding-dichotomy, utilizando o paradigma de intenção em tratar (ITT). O detalhamento dos métodos está disponível Anexo 2.
Protocolo V6 RESILIENT EXTEND-IV.
Para o triênio 2024-2026, observando-se o ritmo de recrutamento obtido nos dois estudos, e considerando medidas a serem tomadas para que possam potencializar este ritmo, houve necessidade de recálculo amostral dos estudos. Os novos cálculos foram realizados considerando o poder estatístico mais utilizado na literatura para estudos de superioridade (80%). Para o cálculo amostral do RESILIENT EXTEND-IV, considerou-se uma diferença de tratamento entre os grupos (obtenção de mRS 0 a 1 aos 90 dias) de 11,5%, sendo 45% no grupo intervenção (TNK + melhor tratamento clínico) e 33,5% no grupo controle (placebo + melhor tratamento clínico), utilizando alfa unilateral de 0,05, com poder de 80%, resultando em um tamanho amostral de 328 participantes. Considerando perdas de 10%, estima-se um tamanho de amostra de 360 participantes (sendo 180 em cada braço de tratamento). Em virtude da redução de tamanho amostral, foram suprimidas as análises interinas de ambos os estudos para evitar perda adicional de poder estatístico.