Estudo epidemiológico sobre a prevalência nacional de agentes respiratórios em crianças

• Identificar a prevalência de infecção latente por tuberculose (ILTB) em pacientes com idade entre 1 e 15 anos hospitalizados com sinais e sintomas de ITRI.
• Identificar fatores de risco associados à TB ativa e ILTB em pacientes com idade entre 1 e 15 anos hospitalizados para as unidades de referência com sinais e sintomas de ITRI.
• Avaliar a acurácia do escore clínico para diagnóstico de TB ativa em paciente com idade entre 1 e 15 anos hospitalizados e encaminhados para as unidades de referência com sinais e sintomas de ITRI.
• Comparar o desempenho do escore clínico atual (teste tuberculínico e questionário) com IGRA e escore clínico.
• Avaliar a acurácia do escarro induzido através do teste rápido molecular (Xpert MTB/RIF ULTRA em aspirado nasal), comparando-o com os resultados de diagnóstico provável e cultura para M. tuberculosis.
• Comparar os métodos de teste tuberculínico e IGRA no diagnóstico de TB.
• Avaliar e descrever a morbidade e mortalidade associadas ao quadro de pneumonia e no seu seguimento clínico nos pacientes hospitalizados com ITRI.
• Identificar os patógenos virais ou bacterianos associados ao quadro de ITRI nos pacientes hospitalizados.
• Produzir materiais educativos para técnica de coleta e processamento de amostras biológicas.
• Produzir atlas de imagens radiológicas de TB em crianças.

As infecções do trato respiratório inferior (ITRI) estão entre as principais causas de morte, representando mais de 4 milhões de óbitos por ano. As ITRI respondem por um número significativo de mortes em crianças menores de 5 anos, excluindo-se o período neonatal. As pneumonias são responsáveis por até 800 mil mortes em crianças menores de 5 anos de idade em 2019, representando 15% da mortalidade nessa faixa etária.(1) Em contrapartida, o sistema de vigilância epidemiológica têm mostrado que, além dessas pneumonias bacterianas, os vírus respiratórios também estão entre os agentes causais de alta morbidade e mortalidade.(2) Além desses agentes etiológicos, é gerado preocupação crescente a importante morbidade associada à tuberculose (TB), com mais de 10 milhões de novos casos em 2019, em nível global.
A tuberculose (TB) persiste sendo um grande problema de saúde pública no Brasil e no mundo. Em 2017, foi reconhecida pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como uma das principais causas de morte por doença infecciosa causada por agente único, superando o HIV/AIDS.(3). Estima-se que cerca de 25% da população mundial esteja infectada com o Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis), a chamada infecção latente por TB (ILTB), e aproximadamente 10% dessa população de risco evolui para doença (TB ativa) ao longo da vida.(4)
As estimativas sugerem que 10-15% dos casos de tuberculose acometem na infância.(5) O objetivo da OMS para o combate à tuberculose é o fim da epidemia mundial, mais especificamente sinalizando indicadores para 2035, com 95% de redução da mortalidade e 90% de redução da incidência de tuberculose. Impactam negativamente na epidemia de tuberculose as más condições socioeconômicas e sanitárias, desnutrição, a epidemia de HIV, entre outros fatores.(6–8)
Segundo a OMS, o Brasil está entre os 30 países com a maior incidência mundial de tuberculose. Embora tenha havido redução ao longo da primeira década do século XXI, no Brasil a incidência manteve-se estável nos últimos 10 anos e, em 2017, estima-se que o coeficiente de incidência da TB foi de 44/100.000 habitantes/ano.(3) O coeficiente de incidência média dos casos em pacientes pediátricos entre 1 a 14 anos é de 11/100.000/ano, com a limitação de que este dado não resulta de estudos prospectivos, sendo oriundos em sua em conta a várias regiões do país, apontando a forma pulmonar infantil como a mais frequente.
A tuberculose na infância é de difícil confirmação laboratorial, devido à forma pulmonar geralmente ser oligobacilar, o que gera diagnóstico clínico e subnotificação.(9) Porém, as crianças estão mais vulneráveis ao adoecimento, à evolução mais rápida e à disseminação para as outras partes do organismo. Além disso, a população infantil tem maior incidência de formas extrapulmonares associadas à maior morbimortalidade, sendo as mais prevalentes meningite (IL) Dos 2463 casos notificados no Brasil em menores de 15 anos, 58,6% evoluíram com a forma pulmonar diagnosticada em 72,3%, a extrapulmonar em 24%, e casos com formas pulmonares e extrapulmonares combinadas de 3,7%.(10).
A OMS recomenda a busca ativa de tuberculose em todas as crianças que vivem com HIV e naquelas que convivem com adultos diagnosticados com tuberculose.(13) No ano de 2017, o Brasil apresentou uma taxa de cura em torno de 73%. O abandono de tratamento foi de 9,6% dos casos e o percentual de coinfecção TB/HIV de 9,2% dos casos, sendo o Rio Grande do Sul o primeiro na taxa de coinfecção, com 17% dos casos. Foram testadas para o HIV 73,3% dos casos novos de tuberculose.(14) Em relação às crianças com ILTB, estudos brasileiros recentes descreverem prescrição de isoniazida em apenas 30% dos casos, e ainda abandono do tratamento com isoniazida entre 25 a 36%, com maior risco de abandono nos pacientes de baixa renda.(15–17)
Em apoio à Estratégia Global pelo Fim da Tuberculose da Organização Mundial de Saúde (OMS, 2014), o Ministério da Saúde, em 2017, por meio da Coordenação-Geral do Programa Nacional de Controle da Tuberculose (CGPNCT), propôs as metas nacionais para o combate à tuberculose até o ano 2035: redução do coeficiente de incidência para menos de 10 casos novos por 100 mil habitantes e do coeficiente de mortalidade para menos de 1 óbito por 100 mil habitantes. São dois os grupos em especial que precisam ser contemplados para que estes objetivos sejam atingidos: pacientes com tuberculose ativa (doença) e aqueles com ILTB. A identificação e o tratamento da ILTB, especialmente durante a infância em impacto positivo na redução do risco de progressão para a doença ativa em 60 a 90%. Além disso, as crianças com ILTB não tratadas acabam sendo um reservatório para manutenção da cadeia de transmissão da doença a longo prazo, pela possibilidade de reativação.(18–21)
Em relação ao diagnóstico, nesta última década têm sido publicados artigos de validação de novas técnicas diagnósticas em tuberculose pulmonar, algumas já em uso pela Secretaria de Vigilância em Saúde (SVS), do Ministério da Saúde do Brasil (como o GeneXpert). Mesmo que a maioria dessas ferramentas diagnósticas tenha sido testadas em adultos, elas apresentam um interesse potencial para melhora na detecção da infecção em crianças. Os testes de Interferon Gamma Release Assay (IGRA) são menos utilizados em lactentes, pela baixa sensibilidade em menores de 2 anos. Contudo, não apresentam o inconveniente de requerer o retorno do paciente para leitura do resultado, como ocorre no teste tuberculínico (TT), o que previne perda de seguimento. Os testes IGRA têm menor sensibilidade do que o TT no diagnóstico de ILTB e de TB ativa em crianças, especialmente em menores de 5 anos.(22) Em adolescentes, o TT e os testes IGRA não estão correlacionados na maioria dos casos, demonstrando a possibilidade de reações cruzadas. Porém, esses testes não diferenciam doença ativa de ILTB, sendo recomendada a investigação com critérios clínicos e radiológicos, ou investigativos mais avançados ou invasivos, para o correto diagnóstico e manejo.
Para a investigação das formas ativas pulmonares, o uso de técnicas de biologia molecular como o Gene Xpert MTB/RIF Ultra em escarro ou aspirado gástrico tem demonstrado uma maior sensibilidade em comparação ao teste convencional (baciloscopia), podendo tornar-se uma importante ferramenta para o uso em saúde pública no Brasil.(23,24)
Neste contexto, a busca ativa de crianças e adolescentes com tuberculose ativa e ILTB é um objetivo prioritário do Ministério da Saúde. A manutenção da tuberculose como um problema de saúde pública exige esforços intra e intersetoriais para o desenvolvimento de novas estratégias que visem a promoção da equidade e o acesso universal aos serviços de saúde.
Um primeiro passo fundamental para mudança desse cenário é podermos contar com dados nacionais que ofereçam uma estimativa mais realista do que está acontecendo na comunidade, especialmente no grupo de menores de 15 anos de idade (com prioridade para áreas de alta prevalência de tuberculose). Além disso, a introdução de testes de biologia molecular na rotina da busca de pacientes com TB ativa no SUS pode ter impacto relevante na redução desse subdiagnóstico, fato já identificado tanto pelos organismos públicos, como pela OMS.
Neste contexto, a busca ativa de crianças e adolescentes com tuberculose ativa e ILTB é um objetivo prioritário do Ministério da Saúde. A manutenção da tuberculose como um problema de saúde pública exige esforços intra e intersetoriais para o desenvolvimento de novas estratégias que visem a promoção da equidade e o acesso universal aos serviços de saúde.
Um primeiro passo fundamental para mudança desse cenário é podermos contar com dados nacionais que ofereçam uma estimativa mais realista do que está acontecendo na comunidade, especialmente no grupo de menores de 15 anos de idade (com prioridade para áreas de alta prevalência de tuberculose). Além disso, a introdução de testes de biologia molecular na rotina da busca de pacientes com TB ativa no SUS pode ter impacto relevante na redução desse subdiagnóstico, fato já identificado tanto pelos organismos públicos, como pela OMS.
Justificativa para a pesquisa de tuberculose e outros agentes respiratórios
Apesar de as crianças não representarem a maioria dos pacientes com tuberculose, a maior chance de progressão das formas latentes para ativas, a maior incidência de formas extrapulmonares graves e a possibilidade de as crianças com a forma latente servirem de reservatório a longo prazo para a doença, tornam a tuberculose nesse grupo etário um alvo prioritário para o controle da doença.
Não há dados nacionais prospectivos e de base populacional sobre a prevalência de tuberculose ativa e latente em crianças que são hospitalizadas por infecção de via aérea inferior. A estratégia de escolha dessa população específica já foi utilizada em outros países, pois este grupo etário apresenta risco maior que a população em geral, além de facilitar a logística de obtenção de amostras biológicas. Uma recente metanálise, incluindo estudos em áreas de alta incidência, relatou 7,5% de tuberculose confirmada em crianças com menos com ITRI.(25) Um estudo recente na Itália encontrou 3,4% de TB ativa e 11% de ILTB em crianças hospitalizadas com ITRI.(26) O levantamento deste dado possibilitará uma importante para nas ações de vigilância epidemiológica no Brasil, na avaliação do desempenho do escarro induzido para realização do novos exames como o Gene Xpert MTB/RIF Ultra nos pacientes com suspeita de ITRI hospitalizados ou encaminhados para unidades de referência do tratamento de Tuberculose (URTB) apresentam grande potencial. A inclusão dessas novas ferramentas em população atendida pelo SUS tem o potencial de facilitar o diagnóstico de TB em uma população que está hoje em dia deixando de ser capturada pelo SUS.
Além do foco central na tuberculose, este estudo oferecerá simultaneamente a oportunidade única de fazer diagnóstico etiológico de agentes bacteriano e vírus na população de 1-15 anos de idade hospitalizada com quadro de infecção respiratória. Entre os mais comuns em TB e pneumonia, encontraremos a forma pulmonar latente, além dos outros agentes infecciosos associados da doença respiratória aguda em hospitalizados. Estudos recentes já identificaram taxas significativas de associação de TB e coinfecção em crianças, especialmente com o S. pneumoniae e o S. aureus, também os vírus respiratórios (principalmente vírus sincicial respiratório, rinovírus e influenza) estão mais associados a elevada morbidade respiratória, sendo importante causa de hospitalização na população pediátrica.
O advento da vacina pneumocócica conjugada 10-valente teve impacto significativo na redução das internações hospitalares por pneumonia no Brasil.(27,28) Contundo, ainda é significativo o número de internações de menores de cinco anos por pneumonia bacteriana em crianças. Em 2017, entre 12,5% e 42,6% de todas as internações no SUS foram por pneumonia na faixa etária entre 1-4 anos, o que representou um total de 516.979 internações hospitalares.(1,2) A positividade de resultados para vírus respiratórios pelas vias existe e já está descrita.(29) Além disso, com a disseminação de clones resistentes aos beta-lactâmicos e com aumento da resistência a múltiplos antibióticos, incluindo os macrolídeos.(30) Portanto, o monitoramento dessa condição tornará-se ainda mais relevante em serviços de atenção de síndrome.

• Delineamento da pesquisa: Estudo de coorte longitudinal, prospectivo.
• Locais de Coleta: Hospital Moinhos de Vento (rede privada) e Hospital Restinga e Extremo Sul (SUS), ambos em Porto Alegre.
• População: 1.747 participantes de todas as idades (entre abril e dezembro de 2020) com suspeita clínica de SARS-CoV-2.
• Coleta de Dados:
• Questionário: Semiestruturado com informações sociodemográficas e clínicas.
• Amostras de secreção respiratória: Swab nasal e orofaríngeo para RT-PCR para SARS-CoV-2, Influenza e VSR.
• Amostras de escarro: Coletadas em participantes com mais de 10 anos, tosse produtiva e/ou escarro espontâneo no Hospital Restinga e Extremo Sul, para pesquisa de M. tuberculosis por Gene Xpert MTB/RIF Ultra e RT-PCR de SARS-CoV-2.
• Amostras de sangue: Para teste rápido sorológico (IgM e IgG contra SARS-CoV-2) e armazenamento em biorrepositório para análises futuras de assinaturas de expressão gênicas e respostas imunológicas.
• Revisão de prontuários: Para pacientes hospitalizados nos primeiros dois meses da pandemia no HMV.
• Análises Laboratoriais:
• RT-PCR Qualitativo para SARS-CoV-2.
• GeneXpert - Xpert®Xpress Flu/RSV.
• GeneXpert - MTB/RIF Ultra (para tuberculose).
• RT-PCR Quantitativo para SARS-CoV-2 (em subamostra).
• Citometria de fluxo para análise da resposta imunológica (em subamostra).
• Seguimento: Realizado por entrevistas telefônicas nos dias 7, 14 e 28 após a inclusão (para não hospitalizados) e 28 dias após a alta hospitalar (para hospitalizados).

Cronograma das Entregas, Atividades e Marcos
ENTREGA 1 – ELABORAÇÃO DE MATERIAL TÉCNICO E DE APOIO
Atividade 1.1 – Elaboração do protocolo do estudo, ficha clínica, manual operacional e checklist
Execução: Finalizado
Atividade 1.2 – Elaboração de curso presencial para todos envolvidos
Execução: Finalizado
Atividade 1.3 – Treinamento coleta de escarro induzido
Execução: Finalizado
Atividade 1.4 – Elaboração de conteúdo educacional “Inclusão do paciente, coleta, identificação, processamento e armazenamento do material”
Execução: Finalizado
Atividade 1.5 – Desenvolvimento de plataforma REDCap para a inclusão, coleta e seguimento dos pacientes
Execução: Finalizado
ENTREGA 2 – SELEÇÃO DOS HOSPITAIS PARTICIPANTES
Atividade 2.1 – Seleção de centros participantes e aprovação regulatória
Execução: Finalizado
Atividade 2.2 – Adequação dos centros para a pesquisa
Execução: Finalizado
Atividade 2.3 – Implantação da plataforma nos hospitais (Excluída*)
Execução: Finalizado
ENTREGA 3 – ANÁLISE DE DADOS
Atividade 3.1 – Realização da coleta de dados
Execução: Finalizado
Atividade 3.2 – Realização das Monitorias (Excluída*)
Execução: Finalizado
Atividade 3.3 – Avaliação dos Resultados (Excluída*)
Execução: Finalizado
ENTREGA 4 – AÇÃO DE ENFRENTAMENTO À PANDEMIA (ESTUDO COVIDa)
Atividade 4.1 – Inclusão de pacientes e coleta de dados
Execução: Finalizado
Atividade 4.2 – Análise laboratorial
Execução: Finalizado
Atividade 4.3 – Seguimento telefônico
Execução: Finalizado
Atividade 4.4 – Análise de dados e divulgação de resultados preliminares
Execução: Finalizado